免疫治疗是一种通过激活自身的免疫系统，来增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞的癌症治疗新方案。这种方案在近几年获得了行业的认可，其中PD-1/PD-L1是免疫治疗的热门靶点。自美国百时美施贵宝推出首款PD-1药物Opdivo以来，各大药企纷纷加入免疫之战。默沙东的Keytruda、罗氏的PD-L1抑制剂Tecentriq相继获得FDA批准，中国医药界更是对PD-1/PD-L1充满期待。

　　什么是PD-1和PD-L1药物？

　　PD-1，programmed death 1，即程序死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子，最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆得来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植的存活率均有重要意义。PD-L1是PD-1配体，也可以作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。

　　T细胞是人体免疫系统的重要组成部分，可以发现并杀死肿瘤细胞。但肿瘤细胞非常狡猾，会通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击，从而得以在体内生存和繁殖。随着对肿瘤免疫微环境的认识，人们发现肿瘤细胞的免疫逃逸是造成肿瘤进展的重要原因。PD-1/PD-L1信号通路是近年来发现的负性免疫共刺激分子，在肿瘤免疫逃逸中扮演了重要角色。

　　PD-1/PD-L1抑制剂作用原理当PD-1受体与配体PD-L1结合，会使T细胞停止运作。也就是说如果能阻止两者结合，便可以使T细胞正常运作。PD-1/PD-L1抑制剂便是能够阻止二者结合的一类药物，能够以此来重启人体T细胞功能。这样的药物也掀起了癌症治疗的新篇章。

　　国外局势：群雄割据

　　2014年7月，百时美施贵宝的PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）于日本获批，成为全球批准的首个PD-1抑制剂。紧接着，默沙东的PD-1药物Keytruda（pembrolizumab）获FDA批准，成为美国批准的首个PD-1抑制剂。

　　一面，百时美施贵宝、默沙东处于略微领先地位，另一面，罗氏一路穷追不舍。随着后来百时美施贵宝、默沙东、默克、辉瑞、罗氏、阿斯利康等巨头公司陆续获得入场券，本就暗流涌动的PD-1/PD-L1战场火药味越来越浓，王者之战一触即发。

　　三足鼎立，王者之争

　　2017年2月，百时美施贵宝宣布其PD-1抑制剂Opdivo获得FDA膀胱癌治疗批准。这是继黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴癌和头颈癌之后，Opdivo获批的第6大适应症。对此前霉运连连的百时美施贵宝来说，的确是个守得云开见月明的好消息。

　　2016年8月，百时美施贵宝不幸老马失蹄，宣布Opdivo一线肺癌III期临床试验失败。随后，百时美施贵宝股价直接暴跌19%。

　　一线肺癌试验的失败也导致Opdivo与Keytruda的决战上演。仅一个月后，罗氏基因泰克公开了PD-L1免疫治疗药物Tecentriq三期阳性非小细胞肺癌的III期临床数据。10月份，老对手默沙东的同类药物Keytruda历史性的获FDA非小细胞肺癌一线用药批准。几家公司这样在肺癌免疫市场怼了起来。

　　尽管此前Opdivo已经赢得了美国和其他主要市场超过80%的PD-1市场，但临床试验失利后，对手纷纷相继取得突破，无疑是对百时美施贵宝领导地位的挑战。

　　早在2014年，百时美施贵宝和默沙东便结下了梁子。2014年9月，FDA通过了默沙东Keytruda的加速批准程序批准。默沙东刚刚拿到FDA批准，百时美施贵宝就一纸诉状将其告上联邦法庭。百时美施贵宝及其日本合作伙伴Ono 制药称，默沙东侵犯了双方合作在日本上市的 PD-1 抑制剂 Opdivo 的专利。

　　百时美施贵宝也不是吃素的，肺癌市场失利后，一方面在专利诉讼上牵制对手，另一方面又开始转战其他癌症。Opdivo可是自家的宝贝，根据百时美施贵宝2016年年报显示，公司全年总收入超过194亿美元，比2015年增长17%，Opdivo功不可没。百时美施贵宝当然不会傻傻看着对手逐渐吞并市场。早在2016年6月，鉴于PD-1抗体Opdivo在膀胱癌中的临床数据不错，FDA就授予了Opdivo在膀胱癌中的突破性药物地位。今年2月到手的FDA批件，的确可以让它向对手秀了一把肌肉。

　　此外， 目前还有很多关于Opdivo的III期临床研究正在进行，适应症范围有望不断扩大。这些III期研究主要包括了对Opdivo治疗黑色素瘤脑转移、胃癌、膀胱瘤或上尿路肿瘤、食管癌或胃食管交界处癌、肝细胞癌、恶性胶质瘤等多种肿瘤的疗效和安全性评估。

　　这边打的火热，罗氏也没闲着。2017年4月，也就是百时美施贵宝的Opdivo获FDA膀胱癌治疗批准后的两个月，罗氏也宣布Tecentriq膀胱癌治疗获FDA加速批准。这是Tecentriq在美国市场不到一年时间内收获的第三个FDA批文。