今年，课题组又有两篇论文即将发表。我们怎样看到这个世界，怎样嗅到千万种气味？视觉和嗅觉信号如何转换为电信号？这离不开我们体内一种叫做CNG的离子通道，它的开闭由信号分子cAMP控制。有趣的是，CNG通道的结构与电压门控的离子通道非常相似，却不像后者那样由电压的变化控制。李雪明与哥伦比亚大学的杨建教授合作，用单颗粒冷冻电镜技术解析了CNG通道和cAMP配体结合时的结构，试图解释离子通道独特性质背后的基本机制。

　　在另一篇论文中，李雪明课题组解析了一种细菌外膜分泌孔道的结构，它能转运细菌合成的大分子毒素。李雪明说：“我们想由这个分子建立研究体系，支持后续的技术研发。”现有的技术需要将膜蛋白从原来的生物膜环境上剥离下来，才能看清它们的庐山真面目，但这样粗暴的手段会破坏较大的复合体，还可能会改变蛋白的构象。如果能跳过这个步骤，直接采集天然生物膜环境下的蛋白质复合体结构信息，我们对大分子结构的理解势必会得到很大的推进。李雪明说：“我们希望从分泌孔道系统入手，让电镜炼就一双火眼金睛，有朝一日无需提纯蛋白，就可以看清细胞膜上的蛋白结构。最新要发表的工作就是万里长征的第一步。”

　　电镜自动化技术：解放结构生物学家的双手

　　生命世界纷繁而广阔，需要解析的生物大分子结构数不胜数。不仅如此，就像我们可以从一个简单的单词扩展出若干复杂词汇一样，一个结构也会延伸出若干个相关的结构，同时还会涉及和其他分子之间的种种相互作用，从而引起相应的结构变化，花样翻新，这些都对结构解析能力提出了更高的要求。以一个人一年能解析两个生物大分子结构估计，如果完全靠人力解析，时间周期将过长，因此我们需要用自动化技术应对这些挑战。

　　李雪明说，一方面，自动化能够完全把人解放出来，自主地运行并完成结构解析任务；另一方面，也能利用大规模的集群运算，快速而高效地解析结构。最重要的是，自动化能够让生物学家无需为学习电镜使用、样品制备、图像处理而分散精力，把更多的精力集中到解决真正的生物问题上。

　　图3. 电子显微镜

　　那么，如何把之前只有人才能完成的任务交给机器？在实验操作过程中，人相较机器有哪些优势？复杂的生物研究材料总会存在一定差异，需要用人凭借经验来判断这些差异，修正实验操作。即使按照同样的实验方案（protocol）操作，有时也难以保证每次生化实验都能成功，譬如有的实验室提纯蛋白质的能力很强，别的实验室用同样的实验方案却依然难以复制前者的成功经历。李雪明说，我们面临的挑战就是将人的经验转化为机器的量化语言。首先，要有精确的测量手段，为下一步的判断提供可靠的数据；第二，要有量化的评估指标，可以不依赖人，而由机器来决定下一步选择怎样的实验方案。人工智能的一些技术，如深度学习，或许可以帮助机器进行决策。

　　李雪明对电镜自动化技术的发展比较乐观，他说：“现在，具体的模块的技术已经相对成熟了，几年之内应当能实现较高程度的自动化。”他认为，随着样品制备、数据采集等技术的进步，结构解析的效率也会进一步提高。在不远的将来，一台电镜一天也许就可以解好几个生物大分子结构，而一所学校一年可以解成百上千的结构。各个学校共同合作，会使结构生物学领域有突飞猛进的进步。

　　技术性研究需要更多支持

　　用电子显微学解析生物大分子结构，需要很高的采购和维护成本，这势必涉及学术界内外多方面的合作。清华结构生物学高精尖中心是一个很好的平台，它的成立，有包括北京市政府乃至国家层面的支持。“这样一件事在清华发生，是非常难得，也非常鼓舞人心的。”李雪明高兴地说。

　　不过，李雪明也从一名科学家的角度提出了建议与展望。他认为，国家的支持重点需要从单纯提供经费向支持人才的发展转变，同时，技术研究的体量和投入其实不应小于应用研究。技术的覆盖面很广，它可以是软件、硬件或是一种想法，是基础性的工具，并支持应用研究的进行。李雪明认为，国内对技术创新的重视程度和支持力度还很不够，经费经常十分紧张，一定程度上造成尖端技术的发展较为缓慢。