从本科四年级开始，李雪明就投身于电子显微学研究，从此一发不可收拾。从基础材料和功能材料，再到如今的生物大分子，他十多年来一直致力于用更先进的技术，让我们看清微观世界的精妙结构，那里曾是人类认知世界中可望而不可及的模糊地带。

　　撰文 柯雨曦

　　编辑木東

　　走进李雪明位于清华大学生物新馆的办公室，巨大的书柜就映入眼帘，生物、物理等多个学科的专业书籍井然有序地排列其中；办公桌上，atv直播，几台计算机显示屏占去了不少空间——小小的屋子充满了忙碌的气息，这就是这位青年科学家的科学领地。他向《赛先生》讲述了他和电子显微学的故事：关于技术的力量，关于不同学科间的张力，关于结构生物学的未来……

　　选择电子显微学：你是我的眼

　　相较于X光衍射技术等其他解析微观物质结构的技术，电子显微学的一大优势就是直观，它能够赋予科学家一双“细致入微”的眼，可以用来直接“看清”微观世界：电子束照射在样品上，经过成像，我们能直接获取物质细微结构的图像。清华大学李雪明课题组的研究，就是要提高电子显微镜的分辨率，致力于冷冻电子显微学技术研发，从生物显微图像中更好地重构其结构，不断提高这双眼的观察能力，把它炼成“火眼金睛”，让我们能够“看”清更微小的结构。

　　图1. 冷冻电镜照片和从中得到的密度图（density map）。（图片来源：Xueming Li, etc., Electron counting and beam-induced motion correction enable near atomic resolution single particle cryoEM, Nature Methods, 10, 584-590, 2013.)

　　李雪明的电镜之旅始于材料科学，在这个较为成熟的领域，电子显微学的分辨率一般很容易能达到2埃以上。李雪明当时的工作就是通过利用电子光学的原理，结合图像处理的手段，把分辨率推得更高，达到1埃以上。

　　然而，任何学科的发展都有其周期性。在学科的快速发展期，新技术层出不迭，atv，重大突破性成果让人应接不暇；而快速发展期之后，平台期到来，科学研究会进入一个瓶颈，突破性成果较难得到——用电子显微学的方法研究材料科学就处于这样的平台期阶段。李雪明说：“在博士研究后期，我开始思考自己将来的科研发展方向。我希望能够做一些更富于挑战性的研究。”

　　相比之下，用电子显微学研究生命科学问题是一个较小的分支，远较材料科学稚嫩，却蕴含着更多的挑战和机遇。早在上世纪八九十年代，李雪明的导师、中科院物理所李方华院士就想把电镜技术应用到生物学研究，但由于生物学研究成本较高，当时条件不允许，再加上物理所当时缺乏研究生物学问题的科学氛围，李方华院士的想法遇到了很大的阻力。尽管如此，李方华为李雪明打开了一扇窗，让他看到了进入结构生物学研究领域的可能。

　　机缘巧合，加州大学旧金山分校程亦凡教授的一次学术报告，给李雪明的科学之旅带来了很大的启示。他注意到，电子显微学在结构生物学中的分辨率在当时最高只能达到5至6埃，但在材料学中达到2埃的分辨率已经是轻而易举的事情。他很快就意识到电子显微学在生物学领域的发展潜力：“生物电镜的分辨率还可以进一步提高，这也是当时促使我转行的很大的驱动力。”

　　利用电镜从事材料科学和生命科学的研究，最基本的技术很相似，但实验手段、分析考虑问题和分析数据的方式非常不同。生物样品有自己的特点，样品处理的过程中要考虑到辐照损伤、低衬度等问题，这些都限制着分辨率的提高。李雪明逐渐在这个新的领域中找到了节奏，一系列成果也接踵而至。譬如，他的一项技术突破曾被列入《自然方法》（Nature Methods）杂志的2013年年度方法（图2）。

图2. 李雪明的新技术被选为《自然方法》年度方法的报道

　　这项技术充分验证和利用了电子计数探测器捕捉电子束信号的高精度和低噪音，结合巧妙的图像处理方法，李雪明和他的同事一起矫正了电子束照射样品造成的图像漂移和抖动，实现了相机的“防抖”，大幅改善了图像分辨率。运用这项技术，他们成功得到了分子量较小、对称性更低、也更难解析的蛋白结构，将单颗粒冷冻电镜的分辨率推向原子分辨率水平。