理论上可行，然而在实际操作中却有着不小的困难：有些前体很难进入细胞，更别提从胃肠道吸收了。此外，不稳定的结构也阻碍了这些前体应用的前景。为了解决这些问题，索非亚博士和他的团队对前体药物进行了一系列的改造，让它们能被胃肠道吸收，完整地进入肝脏，并在肝细胞中转化为有效成分，选择性地在肝脏内起效。

　　“大家的担忧是这种方式从来没在体内实验里成功过，更别提是在人体中起效了”。在临床试验前，没有多少人对他们的新药表示看好。

　　然而正如索非亚博士在加入Pharmasset时所说的那样，他乐于在无人造访过的地方探险。基于这样的一些设想，他们为公司带来了PSI-7851这款候选药物。在临床前试验中，它展现出了所有人期盼的特性，并验证了这一思路在人体中的可行性。一时，整个公司都对它的潜力极为兴奋。

　　PSI-7851一度让人们看到了研发成功的希望（图片来源：ASM）

　　而索非亚博士依旧保持了冷静：“在新药研发领域，你能做各种临床前的试验来验证候选药物的潜力，但最终，它们还是要在人体内验证疗效与安全性。然而太多临床前的候选药物没法顺利转化到临床。”

　　而事实也印证了担忧。尽管 PSI-7851 疗效喜人，它的合成步骤却无法得到有效的控制，因此会形成一系列异构体，这会为它带来各种预料外的效应。显然，PSI-7851 不是索非亚博士在寻找的丙肝特效药。

　　丙肝患者的黎明

　　在黑暗中，科研团队看到了前方的曙光。既然问题在于无法控制合成的化合物结构，那就开发一种新的合成方法。在新技术下，一种叫做PSI-7977的新药诞生了。它是PSI-7851的异构体之一，合成过程能被严格控制，因此没有结构方面的问题。此外，研究团队成功地获得了这款新药的结晶，也更深入理解了它的作用机理。

　　在先进的合成工艺下，PSI-7977规避了PSI-7851的问题（图片来源：Selleckchem）

　　PSI-7977被命名为sofosbuvir，名字来源参考了索非亚博士的姓氏Sofia。

　　在一项2期临床试验中，sofosbuvir与利巴韦林联合用药12周后，对丙肝2型与3型患者的治愈率可达到100%。这彻底变革了丙肝的治疗——它是首个无需干扰素，就能高效治愈丙肝的治疗方案。此外，它没有严重的副作用，耐药性也很难产生。2013年，这个联合给药的方案被FDA批准上市。此后，sofosbuvir还成为了诸多治疗方案中的主要成分，与丙肝病毒蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂等联用，治疗广泛的丙肝人群。

奥格博默教授（左）与给他带来第二次生命的索非亚博士（右）（图片来源：Cell）

　　到目前为止，sofosbuvir已治愈了超过80万名患者。正如本文开头所说， sofosbuvir不但治愈了他们的疾病，更改变了他们的人生。

　　尾声

　　在医学史上，只有屈指可数的慢性疾病能够被治愈，丙肝正是其中的一种。基于这款重磅丙肝新药给公共卫生带来的变革，2016年的拉斯克临床医学奖将荣誉授予了创立丙肝病毒培养细胞系的莱斯教授与巴滕施拉格教授，以及带领团队研发出sofosbuvir的索非亚博士。拉斯克奖是美国的科学最高奖，这一殊荣也肯定了他们为人类健康做出的杰出贡献。

　　在荣誉的光环下，这三名科学家依旧清醒地认识到，发明一种能治愈丙肝的药物，离根除丙肝还有着不小的距离。目前，并非所有的患者都能从sofosbuvir中获益。为了治疗剩下的患者，我们还需要研发更多新药。此外，我们也需要进一步降低研发成本，让更多病患能用上这些新药。

　　这当然不会是一条坦途。然而sofosbuvir的成功故事在前，相信研发人员在踏上征途时，胸中会多一份勇气，脚下也会多一份坚定。

　　参考资料

　　[1] Hepatitis C Virus—From Discovery to Cure

　　[2] Bringing the Hepatitis C Virus to Life

　　[3] Enter Sofosbuvir: The Path to Curing HCV

　　[4] The lab breakthrough that paved the way for today’s pricey hepatitis C cures

　　本文经授权转载自微信公众账号“药明康德”。

　　延伸阅读

　　①

　　②

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