这听上去似乎并不困难：我们已经有了一种“标准”RNA分子，只要把它注射到已有的不同细胞系中，看看哪一个细胞系效率最高就可以了。但事实却没有那么简单——这些RNA在细胞中的复制效率依旧低下。这条路似乎又走到了死胡同。

　　拉尔夫·巴滕施拉格教授的创新攻克了丙肝病毒细胞系建立的难题（图片来源：拉斯克奖官网）

　　两年后，德国科学家拉尔夫·巴滕施拉格（Ralf Bartenschlager）教授给出了解决方案。他对丙肝病毒的“共有序列”进行了进一步的删减，只保留了病毒复制所需的最少信息。他与团队期待精简后的RNA能够以更高的效率进行复制。此外，他们还在这段经删减的RNA序列上加了一段G418抗性基因，用于快速寻找到丙肝病毒进行复制的细胞。

　　他们的大胆创新收获了奇效。通过这个方法，直播，巴滕施拉格教授找到了首个能让丙肝病毒进行高效复制的细胞系，这项突破也登上了1999年的《科学》杂志。一年后，莱斯教授也在《科学》杂志上报道了由他的团队独立开发出的全新细胞系。这两则重磅消息引爆了整个学术圈与工业界——人们终于有了能用来筛选丙肝药物的工具。

　　人生是一场又一场的冒险

　　如果说莱斯教授与巴滕施拉格教授的科学突破为丙肝新药的研发奠定了地基，那么迈克尔·索非亚（Michael Sofia）博士则在这个基础之上，造出了一栋名为sofosbuvir的华美高楼。

　　2005年，索非亚博士从工作了6年之久的百时美施贵宝离职，加入了初创公司Pharmasset。当时的Pharmasset只有15名员工，资金有限，没有自己的实验室，设备也极为紧缺。在外人看来，索非亚博士的这个决定简直不可理喻。然而“在一个无人造访的地方探险、建立一支全新的研究团队，并在令人激动的新兴领域工作胜过了对于风险和不确定性的担心”，索非亚博士在《Cell》杂志上说道。

　　索非亚博士说的新兴领域，正是丙肝新药研发。

　　迈克尔·索非亚博士在2005年开始了一场新冒险（图片来源：彭博社）

　　在他加入时，Pharmasset 正在研发一款叫做 PSI-6130 的丙肝新药。PSI-6130 是一种核苷类似物，能靶向丙肝病毒的 RNA 聚合酶，从而抑制病毒 RNA 的合成。在体外实验中，PSI-6130 在细胞里产生了良好的抗病毒效果，并且很难产生耐药性。然而，PSI-6130 也有着潜在的问题，其中最影响药物前景的是它的效力——这种口服药物容易发生降解，只有一小部分能够在人体内发挥作用。PSI-6130 的改进版同样无法规避这些问题。

　　“Pharmasset 的一些人相信，想要达到治愈丙肝的最终目标，我们需要找到一种更好的核苷类似物新药”，索非亚博士回忆道。然而他的这个想法并没有得到外部，甚至是公司内部人员的全体认同。一些人认为目前公司的候选药物疗效尚可，也没有严重的安全问题，暂时不必寻找新的药物；另一些则认为核苷类似物的效力无法进一步提高，劝索非亚博士打消寻找新药的念头。

　　不断追求卓越的研发道路

　　众人的劝阻并没有让索非亚博士就此放弃。相反，他与合作伙伴们不懈努力，找到了核苷类似物起作用的机制——在人体内，直接抑制病毒 RNA 聚合酶的是 PSI-6130 等核苷类似物的代谢产物。然而除了有效成分外，PSI-6130 在代谢的过程中会产生一系列没有活性的代谢物，降低了有效成分的浓度，这也就是为何它效力不佳的原因。如果直接提供这些有效成分的前体，是否就能提高药物的效力呢？

　　Pharmasset的化学家团队（图片来源：Cell）