撰文

　　药明康德

　　编者按

　　近日，有“诺贝尔风向标”之称的拉斯克临床医学奖将荣誉授予三名在丙肝重磅新药 sofosbuvir 研发道路上起到关键性作用的科学家。Sofosbuvir 曾先后获得 FDA 颁发的突破性疗法认定与优先审评资格。自2013年获批上市后，它治愈了80多万名丙肝患者，使他们得以彻底摆脱肝硬化与肝癌的风险。此外，sofosbuvir 还是另两款丙肝新药 Harvoni 与 Epclusa 的重要成分。前者是首个每日仅需服用1次，就能治疗1型丙肝成人患者的药物；后者则能通杀所有六种丙肝亚型。学界著名期刊《Cell》杂志在专文中曾提到 sofosbuvir 是“这一代人在公共卫生领域取得的最重要成就之一”，药明康德也荣幸能有机会参与这一重磅新药的发现。可以说，sofosbuvir 的问世为丙肝的治疗带来了彻底的变革，但 sofosbuvir 的研发之路充满了曲折。它的问世，离不开科学家与药物研发人员的智慧与勤奋。

　　奥耐乌·奥格博默（Onaiwu Ogbomo）教授从小在尼日利亚感染了丙肝病毒。在移民到美国开始工作后，他的肝炎病情每况愈下，并最终不得不接受了肝脏移植手术。然而没过多久，他的丙肝再度复发。对于像他这样的肝移植患者来说，这几乎等同于死刑宣判。

　　抱着试试看的心态，奥格博默教授在医生的推荐下参加了一项丙肝新药的临床试验。而这一尝试带给了他生命的奇迹——36周后，他体内已检查不到任何丙肝病毒的痕迹，新移植的肝脏也保住了。更关键的是，像这样的奇迹并不止一例。而创造奇迹的新药，正是被称为“这一代人在公共卫生领域取得的最重要成就之一”的 sofosbuvir。

　　Sofosbuvir（商品名Sovaldi）被誉为是“这一代人在公共卫生领域取得的最重要成就之一”（图片来源：FDA）

　　毫不为过地说，sofosbuvir对公共卫生产生了重大影响。丙肝是一种全球性的疾病：据估计，目前世界范围内有1.7亿人感染丙肝病毒，每年有70万人死于丙肝相关的疾病。而sofosbuvir等多种新药的问世，让我们能快速控制和治愈丙肝。

　　不可思议的是，这一切距离丙肝病毒被发现，还不到30年。

　　给丙肝病毒以“生命”

　　故事还要从丙肝病毒被发现的那时说起。1989年，在多年的努力下，科学家们首次得以瞥见丙肝病毒（HCV）的真容：这种RNA病毒的基因组大约有9500个核苷酸，编码了约10种蛋白。然而就是这个看似并不复杂的病毒，难倒了大量药物研发人员——丙肝病毒极难在实验室环境下进行复制。得不到实验材料，atv，新药研发又要如何做起？

　　RNA的分子克隆技术一度让研究人员们看到了希望。在先前的研究中，人们发现许多病毒的RNA本身也具有传染性。只要将RNA转入宿主细胞，就会启动病毒的自我复制过程。丙肝病毒是否也同样如此呢？科学家们满怀期待地将丙肝病毒的RNA注入细胞，等待着它们的自我复制。然而结果让他们失望了，这一常规手段在丙肝病毒上并不奏效。

　　更糟糕的是，没人知道为什么。

　　为丙肝病毒细胞系的建立做出卓越贡献的查尔斯·莱斯教授（图片来源：洛克菲勒大学）

　　转眼间，8年过去了。在这期间，无数科学家想要攻克这一难题，华盛顿大学圣路易斯分校的查尔斯·莱斯（Charles Rice）教授也是其中之一。在他看来，丙肝病毒是一种容易发生变异的病毒，而突变会让RNA的性质变得难以预测。如果我们能找到一条“标准”的RNA分子，也许就能让它在细胞中自我复制。因此，莱斯教授比较了大量从患者体内分离出的丙肝病毒RNA，并找到了它们的“共有序列”（consensus sequence）。这条“标准”RNA注入到猩猩体内后，成功引起了丙肝感染。这项突破性进展也刊登在了1997年的《科学》杂志上。

　　“在基础科学领域，每一项进展之后，都会遇到拦路石。”莱斯教授并没有因为自己的成果而低估前路的困难程度，而事实也的确如此。尽管莱斯教授与他的团队在动物模型中首次验证了RNA病毒的传染性，但这离实验室中进行丙肝病毒复制仍有着距离。由于饲养猩猩的成本高昂，且不利于进行丙肝药物的筛选，一个能让丙肝病毒稳定复制的细胞系必不可少。