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知错就改，这句话从我们懂事时就被各种教育。然而，这对于疾病来说并非如此容易。因而，可以精准敲除致病基因和加入特定基因的基因编辑技术CRISPR自从问世以来，就被看做是基因改良、基因相关的疾病治疗的一大良方。

近日，《自然》的子刊Method刊登了一篇来自美国哥伦比亚大学医学中心的研究论文。论文称，基于CRISPR基因编辑技术的体内实验，使得实验小鼠身上发生了几百个预期之外的基因突变。实验中显示的，基因编辑技术潜在的脱靶效率再次引起科学界的关注。

此消息一出，某些基于CRISPR基因编辑技术的生物医药公司股票应声下跌。两家基因编辑公司Editas药物和Intellia制药的科学家们分别写信给《自然》杂志编辑部，认为这一论文的结论完全错误，要求将该论文撤稿，并从科技文献中删除。

《自然》杂志目前对此的表示是，该论文为读者来信，但拒绝删除稿件。学界对该论文也有不少的指导意见。

在今天的文章中，你会了解到：

CRISPR是什么？

CRISPR能做什么？

CRISPR存在的风险？

先天和后天影响是生物界从始至终的重要命题。从孟德尔的杂交实验开始，科学家们就开始探究基因型和表现型的关系，以及如何通过对于基因型的控制和改良，改善最终的表现型。其中，精确编辑的CRISPR技术可能是技术追求的终极方式。

CRISPR（Clustered Regurlarly Interspaced Short Palindromic Repeats）是细菌和古细菌在长期演化的过程中形成的一种适应性免疫防御系统。细菌利用这一系统识别并且切除外来的基因，用以保护自身对抗病毒，也是一种对付攻击者的基因武器。

CRISPR基因序列序列由一个前导区(Leader)、多个复序列区(Repeat)和多个间隔区(Spacer)组成。前导区一般位于CRISPR簇上游，被认为可能是CRISPR簇的启动子序列；重复序列区类似回文序列，重复序列之间被长度为26～72bp的间隔区隔开。间隔区域由俘获的外源DNA组成，形成了免疫记忆。当含有同样序列的外源DNA入侵时，可被细菌机体识别，并进行剪切使之不表达相应的外在表现型，进而达到保护自身安全的目的。

有一系列的家族基因，可以与CRISPR区域共同发挥作用且共同进化，因此被命名为CRISPR关联基因（CRISPR associated），缩写为Cas。目前发现的Cas包括Cas1～Cas10等多种类型。其中，Cas9因为蛋白组成简单且切割效率高，是目前研究最深入的类型。

在实验室研究中，科学家们利用一种酶蛋白，把一段作为引导工具的小RNA切入DNA，就能在此处切断或做其他改变，最终达到基因治疗的结果。此处的向导RNA（sgRNA）决定在何处切断，酶蛋白（以Cas9为典型代表），则负责剪切和编辑的操作。从理论上来说，这是一种精准且高效的基因治疗手段。

这种方法的最大潜在风险是：因为相似的序列多，向导sgRNA万一带错了位置，就相当于在错误的地方进行了基因编辑操作。这也就是所谓的“脱靶效应”。而这样的错误带来的后果，可能难以想象。

科学家目前对此的解决方案是：利用计算机算法，提前找到基因组中序列接近的同源区域。一来，通过提前预知可能的错误和比对，科学家们在选取设计向导RNA的时候，可以选择最不容易产生“脱靶”的序列；二来，在完成基因编辑后，可以反过来去检验，这些区域里是否出现了脱靶效应。

这个方法看起来很棒，但是到目前为止，还只是在培养皿的组织干预阶段使用。这依然需要更复杂的活体环境的检验。

目前引起争议的文章，就是这种方向的一种测试。

来自哥伦比亚大学医学研究中心的研究中，研究人员在确认了两只小鼠体内已经用 CRISPR 技术成功修复了导致小鼠失明的基因之后，通过全基因组测序后发现小鼠体内有超过1500个单核苷酸发生突变，并且有100个以上的位点发生发生了大片段的缺失和插入。值得一提的是，上述这些突变无一通过计算机设置的算法预测到。