当然这篇综述也受到了一些质疑。一些研究人员认为，这篇综述将不同肿瘤、不同药物及不同纳米颗粒的数据放在一起分析不合理。MIT的生物医学工程师Sangeeta Bhatia则认为，尽管不到1%的富集量听起来似乎并不多，但是“如果这么多的药物都在正确的细胞（即癌细胞）中，那也是非常有用的。”

　　也有人很认同Chan振聋发聩的呼吁：应该以更加令人信服的证据表明纳米颗粒是否可以显著提高药物的靶向输送效率，是否可以在临床病人身上产生显著疗效。迈阿密大学医学院的生物医学工程师Shanta Dhar认为：“对纳米药物领域的研究人员而言，Chan的统计结果展现了一个非常黑暗、悲观的事实，但是我们必须面对现实，并勇往直前。”

　　当然，2016年纳米药物领域也有一些好消息。例如6月爱尔兰都柏林Jazz Pharmaceuticals的子公司Celator宣布：他们一项使用纳米药物治疗急性髓性白血病的3期临床试验结果很乐观。这家公司将两种抗癌药物同时包载在脂质体纳米颗粒中，形成的纳米药物可以在一定程度上提高化疗药物抗癌疗效。马里兰州贝塞斯达美国国家癌症研究所肿瘤纳米技术研究中心主任Piotr Grodzinski解释说，由于这种癌症病人总生存率极低，因此哪怕一点小小的提高都值得关注。

　　Grodzinski认为，在缺乏传统治疗手段的疾病领域，纳米药物将大有作为：“纳米药物需要应用在那些以现有手段无法诊断或者治疗的疾病上。”

　　纳米药物体内输送屏障：单核巨噬系统吞噬、非特异性分布、瘤内压、血液流变学限制、细胞摄取及内涵体逃逸、多药耐药性（图片来源：Nature Biotechnology）

　　在适合的领域大显身手

　　耶鲁大学生物医学工程师Mark Saltzman认为恶性胶质瘤就是这样一种疾病。这种脑癌患者的生存率数据令人沮丧，大多数患者在确诊一年以内就会死亡。Saltzman希望设计一种可以靶向胶质瘤干细胞的纳米药物，因为在传统的化疗或放疗过程中，胶质瘤干细胞由于藏身于大脑深处而躲过一劫，并最终导致肿瘤复发，因此让药物到达大脑深部对治疗恶性胶质瘤至关重要。

　　然而将药物输送到大脑非常困难。大脑血管壁的细胞连接比机体任何其他循环系统都要紧密，从而形成了一种可以让物质选择性通过的结构——血脑屏障，它允许葡萄糖及其它必需营养物质通过，却可以阻挡毒素及纳米颗粒的进入。同时，大脑还擅长将已经进入其中的药物排出脑外。

　　坚固的血脑屏障使Saltzman放弃了传统的给药方式——将纳米颗粒注射到血液中让它们自己到达目标部位。相反，这位耶鲁的研究者试图绕到血脑屏障之后，直接将纳米颗粒注射到脑部组织液中，然后采用一种叫做对流增强传输的方式将药物送达大脑深处。这种方法需要在药物注射时施加一定的梯度压力，使脑部组织液形成对流，从而输送药物。

　　其他研究人员已经证明，这种方法可以提高脂质体纳米颗粒的输送效率，同时脂质体纳米颗粒也足够大，可以停留在大脑中避免被排出脑外。但是由于脂质体纳米颗粒不具有药物缓释的能力，Saltzman转而尝试一种由聚乳酸-羟基乙酸共聚物（Poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA）制成的纳米颗粒。在手术缝合线和植入器械中，PLGA是一种常用的高分子。由于脑组织细胞间隙宽度和肿瘤组织细胞间隙一样，仅为几十纳米，因此Saltzman不得不用PLGA制备比以往更小的纳米颗粒，使其得以通过脑组织细胞间隙进入大脑深部。

　　2013年，Mark Saltzman的研究小组报道，70 纳米大小的PLGA纳米颗粒可以在大脑组织中扩散，同时还可以携载并释放药物。他们筛选了一系列抗癌药物，找到了可以有效杀伤胶质瘤干细胞的药物，并将它与纳米颗粒结合形成纳米药物，结果发现这种靶向脑部胶质瘤干细胞的纳米药物制剂可以使小鼠颅内的脑胶质瘤（由人脑胶质瘤干细胞生长而来）缩小。

　　纳米药物治疗鼠脑胶质瘤：颅内注射的纳米颗粒（红色）被肿瘤细胞（绿色）吞噬，（图片来源：PNAS）