200年前的欧洲，生活的窘困导致一部分穷苦人缺乏肉食而长期以玉米等谷物为食，同时也令这些人罹患糙皮病。西班牙医生Gasper Casal发现糙皮病患者饱受皮炎、腹泻和痴呆等症状的折磨，最终走向死亡。公元19至20世纪，世界上每年会有上千人死于糙皮病，而人们也在与疾病抗争的过程中逐渐发现了干酵母对糙皮病的神奇疗效。1937年，Conrad Elvehjem发现从肝脏中分离出的尼克酸可以治疗与人类糙皮病症状类似的犬类黑舌病，于是人们开始猜测干酵母治愈糙皮病的功效很可能与含有类似尼克酸的神秘物质有关。进一步的科学研究发现，糙皮病是由长期缺乏维生素B3和色氨酸导致。由于维生素B3和色氨酸对于辅酶NAD+的合成至关重要，atv直播，人们最终确定：干酵母中的NAD+是其对糙皮症产生神奇治疗效果的根源所在！研究糙皮病的历程令科学家们逐渐认识到NAD+对机体健康的重要作用，而最近的研究更是发现NAD+与衰老和寿命的调控密切相关。本期“醉心科学”科普团队将和大家一起探讨NAD+调控生物体衰老的神奇过程。

　　撰文

　　丽霞、宏凯、若通

富含辅酶NAD+的干酵母

　　NAD+的发现历程

辅酶NAD+的中文全称为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，是维生素B3的衍生物。1904年，诺贝尔化学奖得主Sir Arthur Harden首先在酵母发酵过程中发现辅酶NAD+的存在。1942年，Hans von Euler-Chelpin从酵母提取物中首次纯化出辅酶NAD+，并且解析其基本结构。此后，Otto Warburg又发现NAD+在线粒体的氧化还原反应中发挥重要作用。而近年来的研究表明，NAD+作为体内存在的小分子化合物，在能量代谢、信号转导、维持机体生理功能以及衰老和疾病的调控中发挥着关键的作用。

　　NAD+的化学分子式（左）和市售的保健品NAD+前体Nicotinamide Riboside（右）

NAD+与衰老研究的代表性事件

　　NAD+的不老药之旅

NAD+最早为人们熟知的功能是作为辅酶参与生物体内的能量代谢过程。此外，NAD+作为底物调控细胞信号转导也吸引了科学家们的广泛关注。不过最令人兴奋的是， NAD+介导的信号通路对衰老的进程也发挥着重要的调控作用。

　　Zhu et al. PNAS. 2015; 127(3):223 - 30

　　基于低等模式生物酵母、线虫和果蝇的研究发现，NAD+的含量随着年龄的增长而降低，而补充NAD+则能够有效延长上述模式生物的寿命。2013年，Mouchiroud等发现与年轻的秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）相比，年老线虫中NAD+的含量显著降低。添加200 μM的NAD+前体化合物烟酰胺单核苷酸（Nicotinamide Mononucleotide, NMN）能够增加线虫体内的NAD+含量，同时令线虫的寿命延长10%~20%。与之相反，开奖，百草枯(Paraquat, 4 mM)处理可以降低线虫体内的NAD+含量，进而使线虫的寿命缩短了2/3。

　　Mouchiroudet al. Cell. 2013; 154: 430 - 441.

科学家们同时发现，随着年龄的增长，哺乳动物各组织器官（如脑，肝脏，胰腺，脂肪组织，肌肉和皮肤等）中也会出现NAD+含量降低的现象。补充NAD+前体NMN（100和300 mg/kg/day）可以提高组织中的NAD+含量，同时能够延缓由衰老引起的生理功能衰退，包括抑制体重增加，增强能量代谢，提高对胰岛素的敏感性，改善视力，增加骨密度以及提升免疫能力等。此外，NAD+可以拮抗由衰老引起的骨骼肌、白色脂肪和肝脏的基因表达谱的改变。长时间监测未见NMN的明显副作用。

　　Mills et al. Cell Metabolism. 2016; 24: 1 – 12

NAD+与人类的衰老亦有一定的相关性。2016年，Chaleckis等人在分析老年人和年轻人的血液代谢物时发现，NAD+含量伴随年龄增长而降低。此外，Song 等用NAD+合成酶抑制剂处理人成纤维细胞，能够促进细胞的衰老；而添加NAD+的前体物质可以延缓人类细胞衰老的表型。

　　Chaleckis et al. PNAS. 2016; 113: 4252–4259 (左)；Song et al. Biogerontology. 2015; 16 : 789–800 (右)