在很多物种中，适当的节食被认为可以延长寿命。科学家用小鼠疾病模型模仿人类DNA修复障碍疾病，atv，证实了适当的节食可以减少DNA损伤，延长寿命。

　　撰文 Junko Oshima, George M. Martin

　　翻译 李恬

　　校对 赵大宝

　　DNA 损伤积累是生命过程中不可避免的附产物，这也是细胞和有机体衰老的主要原因。DNA 修复缺陷将造成持续的DNA损伤，导致衰老相关疾病并缩短寿命。这一现象在人类中表现为早衰综合征，患病的儿童或者成人，衰老速度远远大于普通人。在《自然》杂志一篇在线发表的论文上，维尔梅吉（Vermeij）等人[1]证明了适度的节食可以大大延长患此类疾病的两种小鼠模型的寿命。

　　论文中所用的小鼠品系是基因突变品种，突变的基因与 DNA 修复过程中的核苷酸切除修复（NER）有关。在一个小鼠品系中，基因突变降低了 ERCC1 蛋白的合成水平，该蛋白通常会在体内形成一种含有 DNA 内切酶类的复合物，造成 DNA 缺口，切除受损序列。ERCC1突变在人体中可导致三种疾病的产生[2]——早衰疾病科凯恩综合征，XFE 早衰综合征，着色性干皮病（患这种病的人对阳光引起的 DNA 损伤极为敏感）。在另一个小鼠品系中，基因突变抑制另一种名叫 XPG 的 DNA 内切酶的合成。XPG 基因的突变通常出现在着色性干皮病和科凯恩综合征[3]。

　　已经有研究证明[4]，携带 Ercc1 突变基因的小鼠品系在应激条件下产生的代谢反应，与饮食受限制的健康小鼠一致。在两者体内，与维持生理机能相关的生物学通路会强化，但代价是生长发育相关的通路会受抑制。这被认为是一种为了保护 NER 缺陷小鼠的生存反应。维尔梅吉等人据此研究，开奖，饮食限制能否增强动物模型中的保护性反应。事实上，在这两个品系的小鼠中，与饮食无节制的同类小鼠相比，饮食减少30%的小鼠寿命有了明显的增加。

　　很多节食相关研究的缺陷在于，研究者没有认真研究实验动物的生理学特点和身体构造特点，而这些特点在综合衡量健康寿命时都应该考虑在内。维尔梅吉和同事们的研究是个很好的例外，因为他们所研究的生理特点范围很广——包括极容易受到人类 DNA 修复失调影响的大脑和神经肌肉系统[5]。一个惊人的发现是，节食的突变体小鼠比随意喂食的小鼠多保留了50%的神经元。此外，在节食动物的体内，DNA 损伤的标记物也减少了（图1），突变对转录模式造成的影响也更小。

　　还有另外几个有趣的发现。比如，论文作者证明，如果让ERCC1缺陷小鼠无限量进食，编码大分子蛋白的基因会比编码小分子蛋白的基因更容易受损。这是合乎常理的，因为 DNA 损伤是随机发生的，因此较长的基因更容易遭受数量不等的随机损伤。另一个例子是，无限量进食的 NER 缺陷小鼠的体重会逐渐减轻，维尔梅吉等人发现，这些老鼠死去的时候体重跟饮食受限制的同类差不多，节食的老鼠一开始迅速消瘦，但不久后体重就维持在稳定水平。这也是合理的——饮食无限制的突变体小鼠的消瘦反映了它们的身体上的衰弱，而节食小鼠一开始的消瘦与节食有关，但后来节食有助于增强它们的生理机能。

　　图1，活得更好更久。a, 核苷酸切除修复（NER）是DNA损伤修复的过程之一。Ercc1或者 Xpg基因突变的小鼠都会有 NER 缺陷。DNA 损伤不断积累，IGF1蛋白的信号通路受到抑制，小鼠衰老加速。这些信号通路是通过何种机制影响衰老的，目前尚未清楚（虚线箭头）。b, 维尔梅吉等人公布，限制饮食的 NER 缺陷小鼠可以减少 DNA 损伤，进一步抑制 IGF 信号。与自由进食的对照组相比，这些小鼠的平均寿命有了显著提高，而且能更长久地保持健康。

　　维尔梅吉等人的另一项观察还指出，节食降低 DNA 损伤的一项机制是，ERCC1 缺陷的动物模型中分子水平的应激反应有所升高。这种应激反应有一部分是由 mTOR 信号通路调控的[6]。如果长期服用雷帕霉素（一种抑制 mTOR 信号通路的分子），就能减少沃纳综合征（另一种基因组不稳定性疾病）中的 DNA损伤积累[7]。还有很多日常服用雷帕霉素导致寿命明显延长的例子——比如说，雷帕霉素可以让缺乏线粒体蛋白 Ndufs4（与能量产生有关）的小鼠的寿命延长到三倍[8]。