脂肪代谢:目前,人们对癌细胞脂肪代谢在分子水平上了解的并不是很清楚。癌细胞脂肪代谢途径的改变对不同的癌细胞类型来讲是特异的。对某些癌细胞来说,脂肪酸氧化代谢(FAO)途径被增强,但是其他类型癌细胞则更加依赖于脂肪合成途径。脂肪生成的增加几乎是所有癌细胞的共性,产生的脂肪大部分用于细胞快速生长过程中细胞膜的构建。在应激状态下,癌细胞则偏爱脂肪酸氧化代谢途径,然而有一些特殊的癌症,比如淋巴瘤和白血病,癌细胞则主要依赖于脂肪酸氧化来产生ATP。但是,脂肪酸氧化代谢途径在癌细胞中是如何被上调的,迄今为止人们对它的认识仍然不是很清楚。 癌细胞代谢的体内研究:最近的研究表明癌细胞在体内的代谢与模型体系中可能大相径庭。比如在上面我们提到了癌细胞对于谷氨酰胺的依赖性,但是在非小细胞肺癌的小鼠模型中的研究表明,谷氨酰胺对于TCA中间物的生成基本没有什么贡献。这些研究突显了充分理解体内代谢环境对于设计癌症治疗方案的重要性。 4 线粒体与癌细胞之间的信号网络 线粒体生物学和肿瘤发生信号网络在多个层面上相互交叉(图3)。 首先,经典的致癌和抑癌信号通路能够改变线粒体的功能,肿瘤抑制因子和致癌因子可直接调控线粒体生物学功能。举个例子:著名的肿瘤抑制因子 p53,可以通过激活某些代谢基因的转录表达来调控细胞的代谢,限制糖酵解,驱动电子传递链的组装。在应对外界应激反应的过程中,p53 能够直接作用于线粒体而诱导细胞凋亡,这些都是它的肿瘤抑制作用。但是近年来的研究发现,p53也可以部分通过上调线粒体的脂肪酸氧化和呼吸作用来帮助细胞适应饥饿状态,从而帮助癌细胞存活。此外,还有 c-Myc、k-Ras、PI3K/Akt、AMPK 等等信号通路都会对线粒体的生物学功能产生重要的影响。 其次,从线粒体输出的信号也能够反过来影响细胞的功能和肿瘤发生。线粒体是重要的应激性感受器,发出的信号能够告诉细胞调整状态,适应它所处的环境变化。线粒体的代谢通路(例如三羧酸循环、β 氧化和电子传递链)所产生的代谢产物,能够通过染色质修饰和细胞质中的信号通路影响核基因的重塑,调控染色质的状态。另外,细胞对线粒体完整性的感知也是线粒体发出的重要调控信号,使细胞可以及时应对不健康/功能异常的线粒体所带来的危害。例如,正常线粒体产生的膜电势是蛋白质转运复合体进入线粒体基质和膜间隙必须的,膜电势的消失会影响蛋白转运,因此,如果蛋白转运缺陷非常严重,就会引发线粒体自噬去清除这些功能失常的线粒体。 最后,线粒体中某些发生突变的酶能够催化产生致癌代谢物,直播,增强对染色体结构的影响,促进细胞癌变的发生。例如,癌细胞三羧酸循环中琥珀酸脱氢酶和延胡索酸水化酶因突变而丧失活性,会积累过量的琥珀酸和延胡索酸,从而起到稳定致癌蛋白转录因子的作用,使得这两种致癌代谢物的异常积累成为遗传性副神经节瘤综合征、遗传性平滑肌瘤综合征和肾细胞癌综合征的致病原因。 图3,线粒体生物学中经典的致癌基因和抑癌基因通路(图片来源:Cell (2016)166:555) 5 线粒体DNA突变 与细胞内其他细胞器不同,线粒体拥有自己独立的一套基因组,赋予了这个小小的细胞器更加神奇的独特魅力。线粒体基因组中某些基因的突变能够改变肿瘤发生的进程。 线粒体基因组为环状,有多个拷贝,每个拷贝大约含有16000个碱基对,编码线粒体电子传递链的13个亚基、线粒体 rRNA 和 tRNA。不同人的线粒体基因组是不一样的,其 DNA 序列的多态性,以及其基因组的突变与癌症风险的相关性业已被证实。另外,线粒体 DNA 拷贝数的不同与肿瘤的发生也有一定的关系,高拷贝和低拷贝与不同的肿瘤细胞相关。如果你对这方面特别感兴趣,想了解的更深入一些,可以看看这篇综述:van Gisbergen et al., 2015。 6 结语 (责任编辑:本港台直播) |