但有时神经纤维或神经祖细胞本身会发生生理性病变。比如遭受严重创伤、截肢或糖尿病神经病变时，神经细胞内的一些基因被激活或抑制，使得细胞膜上的钠离子通道的数目或种类发生变化，影响钠离子通道对神经细胞释放电脉冲的调控。通过电脉冲进行交流的神经细胞，因为过剩钠离子通道的突发活动，即使并没有外在的刺激因素，也能自发性地产生像机关枪那样的持续信号。耶鲁大学神经科学再生研究中心的 Stephen Waxman 解释说，这会导致极度的疼痛。一个常见的例子就是化疗，它导致的疼痛会让病人无法承受， 有些病人甚至表示宁愿死于癌症也不想忍受这类治疗。

　　钠离子通道有9种。牙科诊所使用的局部麻醉能使所有钠离子通道失活，从而达到止痛的目的。但这种方法不能用作常规的止痛方法，因为有些钠离子通道存在于脑部和中枢神经系统中。 Waxman 等人正在寻找只对某一关键钠离子通道有效的方法，他在某一罕见基因突变所致的不表达这种钠离子通道的人群中发现了这种可能性。Waxman说，因为体内缺乏这种钠离子通道，这些人终其一生感觉不到疼痛。相反，这种钠离子通道超级活跃的人，其疼痛感就像岩浆浇在身上那样。

　　基于 Waxman 的发现，辉瑞公司研发了一种药物，已经在五个病人身上测试过，而且有类似的止痛药在研发中。至少在理论上，这些止痛药没有重大的副作用。

　　现在让我们回到鸦片类止痛药。

　　关闭疼痛的开关

　　神经细胞受体止痛药

　　在脊柱中，外周神经细胞与中枢神经系统的神经细胞相连，将获取的感觉信号传递给中枢神经系统和大脑神经元，最终使我们产生痛觉。这就是所有鸦片类药物（羟考酮、海洛因、吗啡）起作用的切入点——它们可结合神经细胞连接处的 Mu 受体，就像关闭激活神经细胞的开关，减少神经细胞的活动——当使用了这类药物，大脑里的神经细胞对外周神经细胞传递来的疼痛信号就不再做出响应。

　　纽约大学医学院教授 Lewis Nelson 近期在疾病控制中心的《鸦片药物使用指导方针》上说，“鸦片类药物并不触及疼痛的源头，他们只是关闭大脑对疼痛的感知，只是让痛觉不再那么难以忍受。”

　　Mu 受体不仅对止痛药物有反应，也对身体分泌的一种信号递质——“内源性鸦片肽”有反应，就像运动时身体会分泌内啡肽，产生所谓“奔跑者兴奋”现象。不过，身体对海洛因或羟考酮的反应与对该内分泌物的反应并不相同。止痛药物能激活中枢神经系统的神经胶质细胞。 神经胶质细胞的职责是清理身体里的细胞碎片，调节中枢神经系统对伤痛的应答。但是，神经胶质细胞的激活会分泌炎性物质，从而使身体产生更多疼痛信号。研究者认为，正是这种被过度激活的神经胶质细胞，导致人体对长期使用的止痛药产生耐受性，使得病人需要服用更多的止痛药达到同等的效果，最终这些高剂量的止痛药会导致致命的呼吸障碍。

　　如果Zadina能够开发出类似内源性鸦片肽的药物——只对 Mu 受体有作用但并不激活神经胶质细胞，那么就可避免所有副作用。在20世纪90年代，Zadina和他的团队首次成功分离出大脑中的一种疼痛麻醉物质——内吗啡肽，从那时起他们就开始尝试开发内吗啡肽的人工合成替代物。

　　Zadina 在《神经药理学》杂志上发表的论文中使用的药，就是他之前研发的多种替代化合物之一。这种药与吗啡一样能够缓解动物疼痛，甚至可能更有效，且副作用温和。现在他正与几家投资者及生物技术公司洽谈，以把这项技术孵化为产品为病人服务。如果他成功筹建自己的公司或能与其他公司达成协议，他们将申请初步人体试验。他表示： “在人体测试之前，你永远不知道真实效果。”

　　Zadina 研发的新药可能会激活大脑中的正向回馈区，这或许会使人感到轻微的兴奋而致瘾。不过这类新药或能减弱鸦片类药物快速提升的耐受性，以及停药后的生理戒断症状。Zadina 说：“到底是要冒着成瘾的风险服用止痛药，还是为了不上瘾而忍受疼痛？这是病人和医生共同面对的两难选择，我工作的动力就是让大家不再受此困扰。”