夏昆：该研究针对孤独症具有高度临床和遗传异质性的特点，针对性地对拥有特定临床表型或基因型的一批样本进行研究，以发现其中的关联。目前的不足是由于国内不同地区对于孤独症的临床诊断水平存在较大的差距和认识，对患者的临床表型采集存在一定的困难，相当一部分患者家庭由于各种原因不愿配合后期的临床回访。我们也在努力解决这一问题，希望后续研究更加顺利。

　　鉴定中国孤独症遗传图谱

　　中国孤独症案例出生地分布示意图

　　从孤独症遗传学病因研究来说，目前研究结果的意义如何？

　　夏昆：研究通过1543个样本的研究发现4%的患者携带有新发突变，分布于29个风险基因上，其中以基因SCN2A的新发突变率最高（达到约1.1%）。该结果第一次通过大规模测序研究鉴定了中国人群孤独症的遗传图谱，对认识中国人群孤独症的遗传学病因、建立早期诊断和早期预警、实现早期干预具有重要的意义。所有这些结果，合并我们前期鉴定的其他孤独症遗传变异、以及国际上报道的遗传学变异等，将共同构成孤独症基因组学诊断的基础。同时，这些基因的发现对于后续开展相关的遗传学研究，尤其是发病机制的研究都提供了非常重要的线索。

　　目前该项研究成果如何建立孤独症遗传病因与临床亚型之间的关联？

　　夏昆：孤独症基因型-表型关联研究计划的提出旨在解决如何将孤独症的遗传病因和它们表现出的不同临床亚型进行关联研究。包括两方面：1）从表型到基因型的思路为：首先对大样本量的孤独症患者进行临床表型研究，分类出不同的孤独症临床亚型，如伴发睡眠障碍、大头或小头畸形、代谢异常以及胃肠道共发病等，然后针对不同的临床亚型进行高通量测序等遗传学分析，找出相同临床表型患者可能共同的遗传病因，例如相同基因的变异，或具有相同功能（如处于同一个功能网络）的一组基因的变异；2）从基因型到表型的研究思路为：首先通过新一代测序等技术对大样本量的孤独症患者进行外显子组或全基因组测序，分析具有共同遗传病因的患者（如相同基因的变异或相同生物学功能的一组基因的变异）的表型，找出表型的共性从而对这部分患者进行临床亚型分类。目前研究成果对阐明孤独症的遗传结构，对孤独症进行更为详细的临床分型提供了重要依据，也为实现孤独症的早期诊断、早期预警和早期干预以及后期的个体化治疗奠定了重要的科学基础。

　　通过回访发现，携带新发突变基因的患者伴有不同程度的智力障碍、肠道异常和大头围畸形等特殊表型，此项发现对于孤独症儿童及其家庭会有什么样的帮助？

　　夏昆：这主要对孤独症的诊断和鉴别诊断具有重要意义，可以从目前的以行为量表为主的主观化诊断朝着以具体细分的临床表型进行的客观性遗传学诊断迈进。

　　据了解，此项研究为建立新的孤独症临床亚型分类、以及个体化治疗提供了新的思路，您认为目前的发现对帮助孤独症孩子的相关机构有怎么样的意义？

　　夏昆：不同临床亚型的孩子可能由于病因的不同，其治疗和干预效果会有区别。既往对于孤独症的临床分型是比较粗泛的，这是因为我们对于这个疾病本身缺乏足够的认识，如果能够通过基因组水平进一步细分孤独症的临床亚型，那么，这首先是对孤独症整体诊疗水平的促进；同时，认识水平的提高能够使我们明确不同患儿的病因和特点，帮助孤独症孩子的相关机构或许可以设计具有针对性的个体化治疗或行为干预方案。当然这还需要一个长期的探索过程，我们希望更多的孤独症相关诊疗和康复机构能够参与到我们的项目研究中来，一起努力改善孤独症孩子的预后。

　　完善研究模型，全面认识病因

　　建立预警体系，提示有效治疗方法

　　正在进行的第二期样本是以什么为构想，与第一期样本相比，有什么改进和创新？