撰文

　　尊鹏、维绮

　　细胞核致人类的一封信

亲爱的人类朋友们，你们好：

提起我，你们一定不会陌生。你们人类总喜欢将“遗传物质”、“基因”、“DNA”等等名词和我联系在一起。猜出来了吗？没错，我就是“细胞核”，英文名字叫做“Nucleus”。为什么叫我“细胞核”呢? 因为我是所有生物的基本单元—细胞的“核心”，我储存着所有生物的遗传信息，控制着人类的生长、发育、衰老等重要的生命过程。虽然近年来，我的名声越来越大，已经成为了生物学家和大众关注的热点，但是并不是所有人都真正了解我。今天我想写一封信给你们，说说我那些不为人所熟知的另一面。

　　细胞核与人类的发育和衰老关系密切

在真核生物中，我直径约为10-100μm不等，但是不要因为我个头小，就小瞧我。你们人类不是经常说“麻雀虽小、五脏俱全”吗？其实，我的身体也包含有很多重要的“器官”，比如核膜（Nuclear membrane）、核纤层（Lamina）、染色质（Chromatin）、核仁（Nucleoli）等。其中，核膜就好像你们人类身体表面的皮肤一样，发挥着非常重要的作用。一方面，它会将遗传物质DNA限定在一个相对封闭的区域内，这对于维持基因组的完整性和遗传的稳定，以及基因转录调控的精密性至关重要。另一方面，核膜还是控制细胞核和细胞质之间信息与物质交流的重要关卡。此外，核膜与细胞分裂等重要的细胞活动也密切相关。北京大学的Chuanmao Zhang课题组对于这些方面就有深入的研究。

　　细胞核的结构

　　Lanctôt., et al. Nat Rev Genet, 2007, 8(2):104-15.

经过人类的不懈探索，发现核纤层是我的“骨架”。它普遍存在于高等真核细胞，是一种存在于内层核膜和外围异染色质之间的“纱窗样”的纤维网状结构。千万别认为它作为一种结构蛋白仅仅起到骨架以及支撑我身体的作用。事实上，核纤层蛋白具有多种重要的生物学功能。核纤层可以通过与染色质的直接相互作用或通过与染色质调节元件的相互作用，直接或间接地调节染色质的拓扑结构和组织，从而起到了基因的表达调控的功能；核纤层还可以调控转录因子在细胞核中的空间定位，通过“隔离”和“释放”转录因子从而调节基因表达；此外，核纤层提供了用于装配参与信号转导途径的蛋白质复合物的平台；最后，核纤层还密切参与到DNA的复制、有丝分裂、DNA的损伤修复等重要的生理过程。

　　核纤层是紧贴在核膜下方的纱窗样网状结构

　　Aebi., et al. Nature, 1986, 323:560-564.

人类之所以认为核纤层重要，就是因为核纤层蛋白及其相互作用的内核膜蛋白稍有差池（发生突变）便会引起很多疾病的发生，这些疾病被统称为核纤层蛋白病（Laminopathy）。这些疾病中最复杂、研究最透彻的就是Lamin A突变所引起的一系列疾病，其中又以人类加速衰老性疾病儿童早衰症（Hutchinson-Gilford progeria syndrome, HGPS）最具有代表性。

　　来自世界各国的儿童早衰症患者

　　儿童早衰症档案

儿童早衰症是英国外科医生Hutchinson于1886年首先报道的一种极其罕见的常染色体显性疾病，其发病率约为1/8000,000。儿童早衰症患者自婴儿期开始出现加速衰老的特征，包括心血管功能的紊乱、皮下脂肪的缺少、骨质疏松、关节炎、脱发等。儿童早衰症患者的平均寿命约为13岁，几乎都死于动脉粥样硬化并发的心血管疾病。

　　儿童早衰症患者（左）；

　　儿童早衰症伴随着细胞核异常（右）

　　Scaffidi., et al. PLoS Biol, 2005, 3(11):e395.

虽然，儿童早衰症早在1886年就被报道，但其致病分子基础并不清楚。直到2003年，美国国立卫生研究院（NIH）的Francis Collins研究组和法国国家健康与医学研究院的（Inserm）的Nicolas Levy研究组在Nature和Science杂志上同时报道了LMNA的基因的突变是导致早衰症的重要原因。经典的LMNA第1824位碱基发生替代性点突变（C1824T）导致的G608G突变会引起核纤层蛋白前体（Prelamin A）的异常剪切，从而产生缺失50个氨基酸的截短体Lamin A，被称为早老素（Progerin）。Progerin的累积会引起细胞核膜结构和功能的异常并引起细胞及机体的加速衰老。