在人类大脑的衰老过程中，miRNA 同样发挥着重要的作用。Persengiev 等发现了一些在人类、黑猩猩和恒河猴大脑皮质及小脑组织衰老过程中表达上调的miRNA，而miR-144 则在上述三种物种脑组织的衰老过程中均表达上调。进一步研究发现，miR-144可靶向Ataxin-1 (脊髓小脑共济失调1型相关基因)，从而阻止衰老伴随的脊髓小脑共济失调和多聚谷氨酰胺疾病的发生。

　　Persengiev, S., et al. (2011). Neurobiology of Aging 32(12).

　　2012年，人们发现miR-124 突变体线虫色素沉积显著增多，氧自由基生产速率加快，从而导致衰老进程加快，寿命缩短。2013年，Boon等研究发现，在小鼠心脏衰老的过程中miR-34a的表达量升高，敲除miR-34a可以减少衰老过程中的心肌细胞的死亡率，促进急性心肌梗死细胞的存活，并减少梗死后心肌细胞的纤维化。对于骨骼肌而言，衰老过程通常伴随着肌肉干细胞（卫星细胞）的数目减少或功能障碍。2015年，中国医学科学院的朱大海教授发现miR-431能够通过微调Pax7水平而调节卫星细胞的异质性，从而增强成肌分化，加速肌肉再生。对于衰老相关的代谢改变，国家卫计委老年医学研究所的黎健教授近期阐明了miR-152在调节肝糖原生成中的潜在作用，并阐明肝脏miR-291b-3p可促进小鼠肝脂肪生成和脂质积累，为miRNA调节脂代谢紊乱和氧化应激提供了重要的佐证。此外中科院动物研究所的周琪院士和中科院遗传发育研究所的王秀杰研究员等发现miRNA区段（Dlk1-Dio3）反馈调节对于维持干细胞的多能性至关重要。他们也发现，miRNA可以调控RNA的m6A甲基化水平，进而调节干细胞的重编程。这些研究均为阐释miRNA的表达调控，及其建立与（干）细胞衰老之间的联系提供新的证据和思路。

Lei Liu, et al. J Biol Chem. 2010 Jun 18; 285(25): 19483–19490 (左)；Tong Chen, et al. 2015, 5 March 6(3):289–301（右）

　　在“暗物质”中寻找光明？

　　近年来，非编码RNA众多的生物学功能正被一一揭示，atv，那么这些基因组中的“暗物质”是否可以作为防治衰老相关疾病的靶标呢？

非编码RNA可能成为延缓衰老和防治老年疾病的关键靶标（插图：竹一贤）

　　越来越多的证据表明，miRNA可能在肿瘤、心血管疾病、糖尿病及神经退行等老年性疾病的发生发展过程中起到关键的调控作用。据Thomson Reuters Integrity的统计数据显示，目前已有超过210个miRNA药物正处在不同阶段的研发过程中。这不仅涉及到病毒性肝炎（miR-122拮抗剂）、自身免疫疾病（miR-125a拮抗剂）和代谢性疾病（miR-122拮抗剂），而且涉及到肿瘤（Let-7模拟物）、糖尿病（miR-375）、心血管疾病（miR-208拮抗剂）、和神经退行性疾病（阿尔茨海默氏症: miR-298 和miR-328；帕金森氏症: miR-133b）等衰老相关疾病。与此同时，许多药企和生物公司也纷纷涉足非编码RNA研究领域。

　　2013年，美国Mirna Therapeutic公司开始推动第1个miRNA类似物-MRX34（靶向miR-34）进入临床试验，用于治疗早期肝癌。2015年底阿斯利康公司启动RG-125的临床试验，该候选药物可通过靶向miR-103/107以用于II型糖尿病的治疗。同年，miRagen公司启动了利用MRG106和MRG201分别治疗恶性造血系统疾病和病理性纤维化疾病的临床试验。此外，GSK和赛诺菲等大型药企也在通过与Regulus公司开展成药性合作，布局miRNA靶向药物的研发。

　　更为有趣的是， 南京大学张辰宇教授近期的研究结果显示，miRNA可能通过日常饮食摄取的方式进入人体血液和组织器官，并发挥其生物学功能。亦有其他学者从中草药丹参和生地黄中分别鉴定出天然miRNA。我们不禁大胆试想一下，未来的生物医学家们能否通过祖国传统药材甚至食物中的“暗物质”来实现人类健康长寿的梦想呢？让我们拭目以待吧！

国际上已开展miRNA靶向药物临床试验（左）；中草药丹参，中草药生地黄（右）

（请遵守医嘱服用任何药物）

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