相比于miRNA，目前人们对LncRNA的研究还尚未深入全面。然而， LncRNA对机体发育、衰老和疾病的调控作用已经引起越来越多研究人员的重视。LncRNA通常是指长度超过200个碱基的非编码RNA。与miRNA相比，LncRNA既能够抑制蛋白表达，也能够激活基因的转录；也能够像蛋白质那样，与DNA，RNA和蛋白质等大分子发生相互作用进而发挥其调节功能。因此LncRNA对生命活动的调节作用可能更广泛，其生物学意义也可能更加深远。

　　非编码RNA（如miRNA）的发现及研究的代表性事件

　　目前，越来越多的研究证据表明，miRNA和LncRNA等非编码RNA都与人类重要疾病密切相关。尽管非编码RNA研究领域已经建立了包括NONCODE（由中国科学院生物物理研究所陈润生院士研究团队建立）在内的多个非编码RNA大型数据库，但是发现和阐明新的非编码RNA的功能仍然是该领域的重点和难点。正如陈润生院士所说，目前对非编码RNA尤其是LncRNA的研究还任重道远，而如果对占人类基因组98%的非编码区的认识和研究不够，则当下提出的精准医疗所需的大数据目标就无从谈起。

　　NONCODE数据库

　　调控衰老的“暗物质”

　　在衰老研究领域，科学家们已经总结出衰老的九大标志性特征，包括基因组不稳定性、端粒缩短、表观遗传改变、蛋白稳态失衡以及线粒体功能异常等。随着非编码RNA领域研究的深入，针对上述衰老的诱因，也提出了一系列miRNA和lncRNA与之一一对应，其中以miRNA对衰老进程的调控机制研究得更为明晰。

　　Carlos López-Otín, et al. The hallmarks of aging. Cell, 2013, 153:1194-1217.（左）; Xurde M. Caravia and Carlos López-Otín, Regulatory Roles of miRNAs in Aging. Adv Exp Med Biol. 2015; 887:213-30.（中）; Ioannis Grammatikakis, et al. Long noncoding RNAs (lncRNAs) and the molecular hallmarks of aging. Aging, 2014, 6(12):992-1009.（右）

　　作为最早被发现的miRNA，lin-4和let-7对线虫的时序性发育发挥着重要的调控作用。不过更有趣的是，lin-4其实还能够直接调节线虫的衰老。2005年Slack等发现，突变lin-4会使线虫的寿命显著缩短，而过表达lin-4 则会延长线虫的寿命，而lin-4 对线虫寿命的调控是通过靶向转录因子lin-14，并经由胰岛素信号通路实现的。此外，另一类高度保守的miRNA家族let-7也对线虫寿命起到重要的调节作用。Shen等发现，当移除线虫生殖腺后，let-7 家族的miRNA表达量都会显著升高，同时导致线虫寿命的延长，表明let-7家族成员是生殖腺信号调控衰老过程所必需的。进一步的研究表明，激酶pdk-1、akt-1 和转录因子lin-14 等都作为let-7家族成员的靶标直接参与了线虫衰老的调控。

　　Boehm M, Slack F. Science, 2005, 310 (5756):1954-1957 (左); Shen Y, Wollam J, Magner D, et al. Science, 2012, 338(6113): 1472-1476 (右)

　　近年的研究表明，在小鼠、非人灵长类和人类不同组织的衰老过程中，miRNA呈现组织特异性的差异表达，这恰恰与衰老相关信号通路的组织特异性作用相符，说明miRNA 也能够特异性调控哺乳动物细胞的衰老。核膜核纤层蛋白A （LaminA）的基因突变会导致儿童早衰症 (Hutchinson-gilford progeria syndrome, HGPS)。儿童早衰症（Zmpste24-/-）小鼠的寿命表现为显著缩短。Niedernhofer等在儿童早衰症小鼠的肝脏、肾脏和肌肉组织中发现，miR-1 的表达量显著升高。miR-1可以调控IGF1 基因表达，最终经由胰岛素信号通路实现对小鼠寿命的调控。

　　Marino G, Ugalde A P, Fernandez A F, et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2010, 107(37): 16268-16273

　　Khanna 等的研究发现，在热量（饮食）限制条件下，小鼠脑组织中miR-30、miR-34a和miR-181a 的表达量会降低，引起其靶基因BCL2表达上调，进而抑制细胞凋亡，延长小鼠神经元的寿命。

　　Khanna A, Muthusamy S, Liang R, et al. Aging (Albany NY). 2011 Mar;3(3):223-36.