这次研究者将目光放在凋亡通路中的MCL1分子上。MCL1本名“粒细胞白血病促存活分子1”，属于抑制细胞凋亡BCL-2分子家族。抑制凋亡可以助力肿瘤，它在众多肿瘤中都存在过表达现象。而且，过去没有人成功制出类药的MCL1小分子抑制剂。

　　S63845安静的躺在沟里

　　能够成功靶向MCL1，S63845的必胜秘诀就在于它找到了MCL1身上的“电源按钮”。BCL-2分子家族的众成员，包括MCL1，直播，都有一条“BH3结合沟”。MCL1正是通过这条沟来参与调控凋亡的发生。

　　一路艰辛走来，或终见曙光

　　人类就这样在战胜肿瘤的道路上又近了一步，可是你可知道这一路的艰辛？

　　古罗马时代，人们就已经知道肿瘤的重要特点：即使切除，肿瘤也极可能卷土重来。2世纪的希腊名医盖伦因此下定论：肿瘤不可能被治愈。在医疗条件有限的古代，虽然外科医生会手术治疗，但是由于缺乏麻醉剂，无菌条件以及大量失血，许多医生认为肿瘤不治疗更好。

　　肿瘤治疗在此阶段前发展极为缓慢，直到 19 世纪。19 世纪被称为外科医生的世纪，最具划时代意义的时间点是 1846 年。那一年麻醉剂的发现使得外科医生能更从容的手术，并大大减小患者的应激反应。

　　1878年，感染理论的产生及输血的尝试与进步也极大提高了患者的存活概率。

　　在科学进步的基础上，约翰霍普金斯大学的William Halsted医生提出了肿瘤组织会向周围组织蔓延的理论。他认为，应尽可能将肿瘤组织切除干净。想法虽好，但可惜他做的过分了。他主要研究乳腺癌，主张切除整个乳房和一部分胸肌。

　　当时的患者醒来时会发现失去了半个上身，缺少了胸肌的支持也使身体变形，极大影响生活质量。更可怕的是，这个疗法自19世纪末提出，直到80年后的20世纪70年代才被证明有害并被手术辅助放疗替代。

　　放疗始于1903年，医生使用居里夫人发现的镭成功治疗了两位患者的皮肤癌。随后，医生将放疗应用到多种肿瘤，并建立了很多与手术，药物等结合的疗法。

　　化疗同样始于20世纪初，医生发现化学武器芥子气可以使白细胞减少，于是让病人吸入芥子气来治疗肿瘤，结果可想而知。

　　到了40年代，两位来自耶鲁的医生将氮芥改为注射，发现几周后肿瘤体积有明显的减小。50年代，研究者发现多种植物碱存在抗癌效果，并于60年代应用到临床。

　　手术、放疗、化疗三大杀器成功降低了患者死亡率，atv，但是，医生挂念的还是那些对治疗不起反应的患者。随着分子生物学的发展，人们逐渐意识到肿瘤细胞存在很多特有的突变。

　　于是，研究者开始分别针对肿瘤的突变制作单克隆抗体或小分子药物，以靶向、精准的杀灭肿瘤。第一个靶向药物利妥昔单抗于1997年上市，治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤。

　　之后，诸多靶向药物问世，如治疗her2乳腺癌的赫赛汀，治疗慢性粒细胞性白血病的格列卫和抑制肿瘤血管生成的贝伐单抗。靶向药物如格列卫甚至能治愈肿瘤！

　　进入21世纪后，靶向疗法中诞生了一个支派：免疫疗法。研究者揭开肿瘤细胞的隐形衣，使自身免疫系统攻击肿瘤，达到治疗效果。PD1免疫疗法使最为凶险的黑素瘤偃旗息鼓，当选了2013年的十大科学进展。

　　征途仍在继续，如今我们又有了S63845，无论是它带来的“细胞凋零疗法”，或者还会有什么新的治疗方案，希望有一天，我们能彻底征服肿瘤，就像告别100年前的肺炎。

　　参考：

　　Kotschy, András, et al. "The MCL1 inhibitor S63845 is tolerable and effective in diverse cancer models." Nature (2016).

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