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　　大隅良典在苏州冷泉港（季茂业供图）

细胞自噬：生命清道夫

　　北京时间今天下午5点30分，诺贝尔基金会宣布今年的诺贝尔生理或医学奖得主——日本科学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）教授，以表彰他在自噬反应（autophagy）研究中所做出的卓越贡献。

　　英文autophagy这个词其词源来自希腊文， auto（自）与phagein（吃）。自噬这个生物学概念产生于上个世界60年代，当时科学家发现，细胞在某些特定的生存条件下（如饥饿），会通过细胞膜结构的变化，形成布袋一样的结构，将细胞自身的某些蛋白质或细胞器包裹起来，最后消化利用掉，以满足自身物质和能量的需要。因此，自噬——autophagy——这个词，单从字面上就非常形象的描述了这个生物学过程。

　　上个世纪中期，科学家在细胞内发现了溶酶体（lysosome）结构，它就像细胞内的一个垃圾回收站，专门负责回收降解细胞内各种多余的组分。比利时生物化学家Christian de Duve也因溶酶体的发现，获得了1974年的诺贝尔生理或医学奖。到了60年的，随着显微镜技术的进步，人们在溶酶体内观察到很多细胞组分，甚至包括整个细胞器。在这个过程中，细胞似乎在有计划的通过某种运输装置将这些细胞组分运送到溶酶体进行降解，而随后的一系列研究也揭示了这一点。正是溶酶体的发现者Christian de Duve教授1963第一次使用autophagy这个词，来描述这个现象，而细胞自噬过程中的细胞组分运输装置则被称为自噬小体（autophagosome）。

　　自噬小体与溶酶体融合后，溶酶体释放出的多种酶类将“废物”降解掉。(图片来源：https://intensivedietarymanagement.com/fasting-and-autophagy-fasting-25/)

　　随后的70、80年代，科学家将注意力集中到细胞内的蛋白降解系统——蛋白酶体，也因此成就了2004年三位诺贝尔化学奖获得者：Aaron Ciechanover, Avram Hershko和 Irwin Rose。针对蛋白酶体的研究，虽然揭示了单个蛋白质如何在细胞内被处理和降解掉，但却不能解释细胞自噬如何对更加复杂的细胞组分，比如部分或整个细胞器，进行批量处理。

　　秘密藏在哪里呢？这就是大隅良典教授的“诺奖级”研究为我们揭晓的答案。

　　大隅良典1945年出生于日本福冈市。1974年获东京大学博士学位。1988年，他结束了在美国纽约洛克菲勒大学的科学研究，回到东京大学，建立了自己的实验室。 从此，大隅良典教授把自己的研究集中到酵母溶酶体内的蛋白降解，但一开始他就遇到了一个科学难题： 酵母细胞非常小，在当时现有的显微镜技术下很难观察清楚其内部结构，因此，他并不能确定自噬现象是不是在酵母细胞内也会发生。为了解决这个难题，他推测，如果能够破坏细胞内自噬最后的降解过程，那么自噬小体就会在细胞内大量的积累，不就容易观察到了吗？ 事实证明，他成功了！

　　他找到了一种降解过程被破坏的酵母细胞株——这是研究成功的关键——发现在饥饿的刺激下，这种突变的细胞株确实会有大量细胞自噬产生。他进一步推测，如果某个基因是细胞自噬的关键基因，那么它突变之后，细胞内就不会产生细胞自噬了。基于这个想法，大隅良典研究了大量酵母细胞突变株，并于1993年找到了许多和细胞自噬有关的酵母突变体。1997年后，大隅良典教授的团队成功克隆出了ATG1基因（即autophagy related gene）。随后，陆续又有30多个ATG基因被科学家找到。自此，科学界对细胞自噬的生物学分子机制才开始有了较为清晰和深入的认识。

　　酵母（左图）中存在与哺乳动物细胞中的溶酶体类似的“空泡”结构。Ohsumi发现的酵母突变体缺乏空泡降解酶。当这类酵母细胞处于饥饿时，自噬体迅速在空泡（中图）中积累。他的实验证明了自噬过程在酵母中存在。Ohsumi后续研究了数千酵母突变体（右图），并确定了自噬过程必不可少的15个基因。

　　大隅良典教授的开创性研究，为我们准确理解在许多不同生理过程中，特别是饥饿或者细胞受到感染的情况下，细胞自噬的重要功能，意义重大。不难想象，如果自噬过程无法正常进行，就会导致多种疾病。这些疾病包括癌症、帕金森症、阿兹海默症、以及心肌病。（木東编译）

　　参考文献：https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2016/press.html

清华大学生命学院教授俞立：

大隅良典先生是一个怎样的人？

　　赛先生：细胞自噬的现象人们早就发现了，大隅良典先生为什么能够获奖？他做出了什么贡献？